Фармацевтика

Бета-адреноблокаторы (бета-адренолитики) составляют группу препаратов, специфически блокирующих эффекты стимуляции бета-адренореактивных систем организма. Поскольку бета-адренорецепторы представлены преимущественно в сердце (их чрезмерное возбуждение приводит к аритмии на фоне повышения сократимости и потребления кислорода), бронхах (стимуляция — расслабление бронхов) и сосудах (активация — вазодилатация), легко прогнозируются эффекты препаратов, включенных в эту группу (антиаритмический, антиангинальный, гипотензивный, бронхоконстрикторный и др.), и показания к их применению. Разные бета-адреноблокаторы различаются по спектру действия на бета-рецепторы. Препараты, избирательно блокирующие бета1-адренорецепторы, локализованные преимущественно в сердце (кардиомиоциты, клетки проводящей системы), называют кардиоселективными (небиволол, метопролол, атенолол, талинолол и др.). Они также влияют на бета1-адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек и жировой ткани. Другие (пропранолол, пиндолол, тимолол и др.) действуют одновременно на бета1-адренорецепторы и бета2-адренорецепторы бронхов, периферических сосудов, поджелудочной железы, печени, скелетной мускулатуры) и их называют неселективными (неизбирательными). Важно учитывать, что кардиоселективность не является абсолютной: в больших дозах или при длительном применении «селективные» бета1-адреноблокаторы блокируют и бета2-адренорецепторы. Отмечено, что кардиоселективные бета-адреноблокаторы более эффективны в профилактике сердечно-сосудистых осложнений на фоне гипертонической болезни и ИБС, чем неселективные. Одни бета-адреноблокаторы (пропранолол, тимолол, атенолол и др.), взаимодействуя с бета-адренорецепторами, только препятствуют действию на них медиатора (норадреналина). Другие, кроме этого, сами незначительно стимулируют рецепторы, т. е. имитируют эффект (пусть слабый) медиатора. Эти лекарственные средства (талинолол, пиндолол и др.) обладают так называемой внутренней симпатомиметической активностью. Бета-адреноблокаторы, лишенные этого свойства, урежают и ослабляют сердечные сокращения, а обладающие им — выраженного влияния на ЧСС не оказывают. Бета-адреноблокаторы различаются также по наличию мембраностабилизирующих свойств (местноанестезирующий и хинидиноподобный эффекты). Так, пропранолол, пиндолол, талинолол и др., в отличие от атенолола и др., обладают местноанестезирующей и хинидиноподобной активностью. Некоторые препараты блокируют калиевые (обладают свойствами противоаритмических препаратов III класса) и натриевые (свойства препаратов I класса) каналы кардиомиоцитов. Важное клиническое значение имеют и физико-химические свойства бета-адреноблокаторов, в т.ч. растворимость в жирах и воде. Так, липофильные бета-адреноблокаторы (метопролол, небиволол, бетаксолол, тимолол, пропранолол и др.) быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ, хорошо проходят через гистогематические барьеры, метаболизируются в печени. Особенности метаболизма следует учитывать при нарушении функции печени, у пожилых больных, при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени. Гидрофильные бета-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью и вариабельно всасываются при приеме внутрь, практически не метаболизируются в печени и, как правило, экскретируются почками в неизмененном виде. Они хуже проникают через ГЭБ, поэтому реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС (слабость, нарушение сна, кошмарные сновидения, депрессия и т. д.). Амфофильные (липогидрофильные) соединения (небиволол, бисопролол) имеют два основных пути выведения из организма — печеночный метаболизм и почечная экскреция, что позволяет использовать их у больных с сопутствующими нарушениями функции печени и почек. Считается, что липофильные бета-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие и при длительном применении после инфаркта миокарда достоверно (на 20–50%) уменьшают смертность. Отрицательное хроно-, дромо- и батмотропное действие лежит в основе антиаритмического эффекта. Антиаритмическое действие лучше выражено у препаратов с сильным мембраностабилизирующим эффектом и без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол). Бета-адреноблокаторы эффективны преимущественно при наджелудочковых аритмиях и экстрасистолиях. Антигипертензивное действие реализуется через уменьшение сердечного выброса, ЧСС, ОПСС, торможение секреции ренина, изменение барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса, влияние на сосудодвигательный центр продолговатого мозга, увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (ПГЕ2 и ПГI2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.). Бета-адреноблокаторы уменьшают гипертрофию левого желудочка, тормозят свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов. Особым спектром активности обладает небиволол, который наряду с высокоизбирательной блокадой бета1-адренорецепторов (сродство к ним в 293 раза выше, чем к бета2-адренорецепторам), модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора — оксида азота (NO). Как правило, антигипертензивный эффект достигает максимума к концу 2–3-й недели. Исключение составляет эсмолол (бета1-селективный блокатор ультракороткого действия), который используется при лечении гипертонических кризов и острых коронарных синдромов. Пролонгированные формы кардиоселективных бета-адреноблокаторов позволяют контролировать предутренний подъем и среднесуточные колебания АД, не изменяя циркадности ритмов у больных гипертонической болезнью. Антиангинальное действие бета-адреноблокаторов обусловлено понижением потребности миокарда в кислороде (за счет уменьшения работы и энергетических затрат сердца), а также перераспределением коронарного кровотока в пользу ишемизированных очагов. Бета-адреноблокаторы широко применяют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их назначают при ИБС, нарушениях сердечного ритма, гипертонической болезни, протекающей на фоне гиперкатехоламинемии и гиперсимпатикотонии. Они используются при тиреотоксикозе, т.к. не только ослабляют тахикардию, гипертермию и гиперкинезию, но и нарушают переход тироксина в более активный трийодтиронин, феохромоцитоме (только совместно с альфа-адреноблокаторами) и некоторых др. функциональных состояниях, сопровождающихся тахикардией, вызванной чрезмерной стимуляцией бета-адренорецепторов. Ряд показаний, таких как тревога и панические расстройства обусловлен способностью бета-адреноблокаторов угнетать ЦНС и оказывать анксиолитическое действие. Показана эффективность препаратов этой группы в профилактике мигрени, лечении эссенциального тремора, шизофрении, паркинсонизма, тардитивной дискинезии, желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с циррозом печени, абстинентного синдрома, в т.ч. алкогольного и др. При местной аппликации в виде глазных капель бета-адреноблокаторы (тимолол и др.) уменьшают продукцию водянистой влаги и, вероятно, улучшают ее отток, понижая внутриглазное давление. Этот эффект делает возможным их применение для лечения глаукомы. Разнообразные побочные эффекты и противопоказания к применению бета-адреноблокаторов связаны с наличием бета-адренорецепторов во многих органах и тканях организма. Например, блокируя бета2-адренорецепторы бета-клеток поджелудочной железы, они уменьшают секрецию инсулина и повышают базальный уровень глюкозы. По некоторым наблюдениям бета-адреноблокаторы могут увеличить риск развития сахарного диабета у предрасположенных пациентов, что ограничивает их использование (особенности неселективных препаратов) у данной категории больных. Особая осторожность и контроль гликемии необходимы при назначении бета-адреноблокаторов на фоне приема инсулина или пероральных противодиабетических средств. Они могут маскировать симптомы гипогликемии, в т.ч. тахикардию. Неселективные препараты вследствие блокады бета2-адренорецепторов вызывают спазм сосудов конечностей, повышение тонуса бронхов и матки (во время беременности). Терапию бета-адреноблокаторами нельзя прекращать резко, т.к. возможно развитие синдрома отмены. Он возникает через 1–2 дня после резкого прекращения приема, достигает наибольшей выраженности с 4-х по 8-е сутки и заканчивается через 1,5–2 нед. При отмене препаратов следует постепенно понижать дозы бета-адреноблокаторов и увеличивать интервал между приемами. Отмена возможна, если назначаемая доза составляет половину или менее минимальной терапевтической.